认识抗体药物：治疗性抗体的作用机制

随风

　　抗体药物是生物技术制药领域的一个重要方面，由于癌症和其他疾病的复杂性，要求基于抗体的药物通过多种机制发挥作用。即使是针对单一靶标，根据Ab-Ag结合特性、诱导效应器功能的能力以及其他因素，也可以开发出具有不同生物学活性的抗体药物。因此，对基于抗体的作用机制（MOA）的更好理解将促进药物的开发，从而提高效力和靶向精确度。

　　单克隆抗体药物生产的常见MOA包括

　　（i）配体-受体相互作用的破坏；

　　（ii）通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）清除靶细胞；

　　（iii）双特异性抗体T细胞结合器；

　　（iv）通过增强内化和降解来下调受体；

　　（v）靶向给药。在这里，我们通过一些抗体类药物的典型范例来共同回顾这些作用机制。

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　　阻断配体-受体相互作用

　　配体-受体相互作用是许多细胞事件信号转导的初始步骤，包括细胞增殖、粘附和迁移，其中一些与癌症进展有关。结合配体-受体界面两侧的抗体可以破坏结合，干扰信号转导，从而阻止疾病进展。

　　阻断配体

　　在批准的治疗性单克隆抗体中，配体靶点包括生长因子（VEGF）、细胞因子（TNF-a、IL-1b、IL-12/23、IL-6、IL-17a、RANKL、BAFF）、可溶性免疫成分（C5、IgE）以及病毒和细菌靶点（RSV和炭疽杆菌PA）。配体结合单克隆抗体的主要机制是阻断配体与同源受体之间的相互作用，从而抑制配体刺激的细胞信号。虽然这些类型的单克隆抗体的MOA相似，但由于许多固有特性，包括单克隆抗体结合表位、亲和力和血清半衰期等，后续效应会有所不同。

　　例如，抗TNF-α抗体药物在临床上用于治疗各种炎症和自身免疫性疾病。Infliximab的缓慢反应速率有助于形成稳定的Ab-TNF复合物，而adalimumab直接结合在TNFR和TNF界面，其面积大于Infliximab。四种TNF单克隆抗体的表位相似但不完全相同，这些差异可能导致下游信号变化。

　　贝伐单抗（Avastin）是2004年开发并批准用于治疗结直肠癌的第一种抗血管生成抗体药物。VEGF的过表达刺激新生血管的形成，并通过内皮细胞上的VEGF和VEGFR信号激活促进肿瘤生长和转移。贝伐单抗的信号阻断抑制血管生成信号，降低肿瘤细胞血供，导致肿瘤缩小。结合VEGFR–VEGF界面表位的新型VEGF单克隆抗体与小鼠和人类VEGF交叉反应，可能比贝伐单抗更有效地阻断VEGF和VEGFR的相互作用。

　　在TNF和VEGF单克隆抗体的例子中，不同的抗体结合特性导致不同的生物活性，这表明对其分子生物学的更好理解，将有助于设计具有预期治疗功能导致信号阻断的单克隆抗体。